Czy genetyka odgrywa rolę w rozwoju RZS

Reumatoidalne zapalenie stawów

RZS – reumatoidalne zapalenie stawów (dawna nazwa: gościec), to przewlekła autoimmunologiczna choroba zapalna, która atakuje stawy i różne narządy. Charakterystyczne objawy to ból, sztywność oraz obrzęk stawów, głównie rąk i stóp, ale nie tylko. Niestety z czasem choroba może prowadzić do trwałego uszkodzenia stawów. Jej przyczyny są wieloczynnikowe i obejmują zarówno czynniki środowiskowe, jak i genetyczne. Rozwój medycyny i genetyki umożliwił szczegółowe zbadanie czynników genetycznych powiązanych z RZS. Szczególną uwagę w badaniach naukowych zwraca się na geny układu zgodności tkankowej (HLA), w tym zwłaszcza HLA-DRB1, który odgrywa istotną rolę w patogenezie RZS.

Czynniki rozwoju RZS

Przyczyny reumatoidalnego zapalenia stawów nie są w pełni poznane. Najprawdopodobniej za rozwój choroby odpowiada współistnienie wielu czynników. Najważniejsze z nich to:

• obciążenie dziedziczne – zaobserwowano występowanie RZS u osób blisko spokrewnionych,
• zaburzenia układu odpornościowego – nieprawidłowe rozpoznawanie własnych komórek i tkanek jako „wroga” i produkowanie przez organizm autoprzeciwciał mających na celu ich niszczenie,
• płeć – kobiety chorują około 3 razy częściej niż mężczyźni,
• zakażenie – istnieje podejrzenie, że niektóre bakterie i wirusy mogą inicjować odpowiedź zapalną prowadzącą do rozwoju RZS,
• mikrobiom jelitowy – nieprawidłowości w składzie mikroflory jelitowej mogą modulować funkcjonowanie układu odpornościowego i przyczyniać się do rozwoju chorób autoimmunologicznych, w tym RZS,
• palenie papierosów – zwiększa ono ryzyko RZS i powoduje jego cięższy przebieg,
• stres – w niektórych przypadkach choroba rozpoczyna się po przeżyciu silnego stresu.

Objawy RZS

Reumatoidalne zapalenie stawów głównie dotyka stawów i zwykle atakuje te same miejsca po obu stronach ciała. Najczęściej początkowo są to małe stawy stóp i rąk, a następnie inne stawy. RZS może obejmować również narządy i dawać nieswoiste objawy – zwłaszcza postać długotrwała, o ciężkim przebiegu. Niekiedy mogą wystąpić ciężkie powikłania, prowadzące do śmierci (np. udar mózgu czy zawał serca).

Zmiany stawowe:

• obrzęk okolic stawu,
• ból i sztywność nasilone po odpoczynku (np. rano po obudzeniu),
• tkliwość stawu na ucisk,
• deformacja stawu – jako konsekwencja długo trwającej choroby.

Objawy pozastawowe:

• guzki reumatoidalne – bezbolesne guzki podskórne, mogące również powstawać w narządach wewnętrznych, najczęściej zlokalizowane w miejscach narażonych na ucisk, np. okolice łokci czy stawów rąk,
• przyśpieszony rozwój miażdżycy oraz objawy kardiologiczne, np. duszność i zmniejszona tolerancja wysiłku, ból w klatce piersiowej,
• zmiany naczyniowe – zapalenie naczyń, które może prowadzić do niedokrwienia narządów, oraz owrzodzenia palców i skóry,
• zespół suchości oka, wywołany zapaleniem spojówek, charakteryzujący się uczuciem piasku lub ciała obcego pod powiekami,
• zespół cieśni nadgarstka – ucisk nerwu pośrodkowego przez zmienione struktury stawowe na poziomie nadgarstka,
• zaburzenia w wynikach morfologii – w późnym stadium może wystąpić umiarkowana niedokrwistość, a w stanach zaostrzeń choroby charakterystyczne jest zwiększenie liczby płytek krwi,
• inne, w tym osteoporoza, powiększenie węzłów chłonnych i śledziony, zwiększona podatność na zakażenia, uszkodzenie nerek, zapalenie płuc.

Rola genetyki w RZS

Głównym czynnikiem genetycznym ryzyka rozwoju reumatoidalnego zapalenia stawów jest układ głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC, ang. major histocompatibility c), a szczególnie geny zlokalizowane w regionie HLA klasy II. Wśród nich najbardziej znaczącą rolę odgrywa gen HLA-DRB1, który odpowiada za kodowanie białek prezentujących antygeny limfocytom T. To właśnie limfocyty T są kluczowe w odpowiedzi immunologicznej i w przypadku RZS mogą być zaangażowane w uruchamianie nieprawidłowych reakcji autoimmunologicznych.

Warianty HLA-DRB1 w różnych populacjach posiadają tzw. wspólny epitop (ang. SE, shared epitope) i to właśnie on jest istotny dla rozwoju RZS –ponieważ jego obecność może być przyczyną zmian w sposobie, w jaki układ immunologiczny rozpoznaje własne tkanki. Te zmiany prowadzą do błędnego skierowania układu odpornościowego przeciwko własnym komórkom, co wywołuje przewlekły stan zapalny. Wspólny epitop HLA-DRB1 obejmuje specyficzne aminokwasy w łańcuchu białkowym HLA-DRB1, które zwiększają zdolność do prezentacji antygenów.

Inne geny związane z ryzykiem RZS, których znaczenie nie zostało jeszcze do końca poznane, to m.in.:

• PTPN22 (gen białkowej fosfatazy tyrozynowej 22) – wiąże się on z większym prawdopodobieństwem rozwoju RZS,
• polimorfizm genu STAT4 – zaobserwowano jego związek z podatnością na RZS, jak również toczeń rumieniowaty układowy.

Wspólny epitop HLA-DRB1 a rozwój choroby

Badania pokazują, że obecność wspólnego epitopu HLA-DRB1 wpływa nie tylko na ryzyko zachorowania, ale również na przebieg choroby. Pacjenci posiadający te allele często doświadczają cięższego przebiegu RZS, z bardziej agresywnym uszkodzeniem stawów oraz wyższym poziomem markerów zapalnych, takich jak czynnik reumatoidalny (RF), czy przeciwciał anty-CCP. Homozygoty HLA-DRB1 (czyli pacjenci posiadający dwa allele ryzykownego genu, odziedziczone od obojga rodziców) mają jeszcze wyższe ryzyko rozwoju RZS i cięższego przebiegu choroby niż heterozygoty.

Podsumowanie

Znajomość genetycznego podłoża RZS ma praktyczne zastosowanie w diagnostyce i leczeniu choroby. Badania nad HLA-DRB1 umożliwiają lepsze zrozumienie mechanizmów genetycznych oraz identyfikację osób o podwyższonym ryzyku zachorowania. Analiza genotypu HLA-DRB1 może być także pomocna w prognozowaniu ryzyka rozwoju choroby i jej przebiegu. Ponadto pacjenci posiadający wspólny epitop mogą lepiej reagować na określone leki biologiczne (leki uzyskiwane za pomocą technik inżynierii genetycznej, skierowane przeciwko czynnikom zaangażowanym w proces zapalny).

Zrozumienie roli HLA-DRB1 jest więc kluczem nie tylko do głębszego poznania choroby, ale także do poprawy jakości życia pacjentów z RZS.

Opracowano na podstawie:

1. Prajs K., Fliciński J., Fischer K., Brzosko M., Diagnostyka genetyczna wybranych chorób reumatycznych, w: Diagnostyka laboratoryjna chorób reumatycznych, red. K. Fischer, M. Brzosko, t. 1, Szczecin 2019, s. 9–16.
2. Ostanek M., Ciechanowicz A., Czynniki genetyczne w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów, „Reumatologia” 2009; 47, 3: 143–150.
3. https://www.mp.pl/pacjent/reumatologia/choroby/63732,reumatoidalne-zapalenie-stawow.
4. https://www.euroimmun.pl/czy-dysbioza-jelitowa-moze-indukowac-rozwoj-rzs/.
5. https://www.euroimmun.pl/reumatoidalne-zapalenie-stawow/.